Radioimunoterapija ar monoklonālajām antivielām

Izvērsts medicīnas tehnoloģijas metodes apraksts

CD20 pozitīvu folikulāru B-šūnu ne-Hodžkina limfomu ārstēšana izmantojot ar radioaktīvu izotopu [90Y] iezīmētu B-šūnu antigēnam CD 20 specifisku monoklonālu antivielu.

I Ievads

Medicīniskās tehnoloģijas pielietošanas mērķis

    Ra­dio­imu­no­te­ra­pi­ja (RIT) ir mo­no­klo­nā­lu, ar ra­dio­ak­tī­vu izo­to­pu ie­zī­mē­tu, anti­vie­lu ie­va­dī­ša­na, kas no­gā­dā ra­dio­ak­tī­vo izo­to­pu tie­ši pie mēr­ķa or­gā­na. Konkrētās RIT medicīniskās tehnoloģijas (MT) pielietošanas mērķis ir pieaugušu pacientu ārstēšana ar rituksimaba recidivējošu vai refraktāru CD20+ folikulāru B šūnu ne-Hodžkina (NHL) limfomu. RIT, kurā izmanto B limfocītu šūnu CD20 antigēna specifiskās monoklonālās antivielas, kuras konjugētas ar radioaktīvo izotopu itrijs-90 (90Y), darbības pamatā ir radiolītisks efekts, kas balstās uz ļaundabīgo šūnu iedzimtu jutību uz starojumu. B limfocītu šūnu CD20 antigēna specifiskās monoklonālās antivielas nogādā ar tām konjuģēto radioaktīvo izotopu tieši uz mērķa šūnas ša­jā ga­dī­ju­mā ļaun­da­bī­gas B lim­fo­cī­ta šū­nas virs­mas. Tādejādi tiek novērsta radioaktīvā izotopa iedarbība uz ve­se­lām šū­nām.

    RIT at­šķi­ras no kon­ven­ci­ālās sta­ru te­ra­pi­jas ar paaugstinātu drošību un efektivitāti. Iz­man­to­jot kon­ven­ci­ālo frak­ci­onē­to ār­ējo sta­ru te­ra­pi­ju tiek iz­man­to­tas re­la­tī­vi lie­las sta­ro­ju­ma de­vas, kas tiek pie­lie­to­tas in­ter­mi­tē­jo­ši uz īsu lai­ka sprī­di, bet RIT sta­ro­ju­ma mak­si­mā­lā de­va pa­ras­ti ir zem­ākā, ta­ču sta­ro­ju­ma ie­dar­bī­ba ir ne­pār­trauk­ta, sa­ma­zi­no­ties de­vai pēc eks­po­nen­tes prin­ci­pa izo­to­pam sa­brū­kot.

    Scherin AG izveidotā NHL RIT tiek izmantota CD20 antigēna specifiskā monoklonālā antiviela Zevalin®, kura iezīmēšanai ar radioaktīvo izotopu itriju 90Y izmanto preparātu Ytracis®.

II Medicīniskās tehnoloģijas pielietošanas nosacījumi

1. Diagnoze: jākonstatē atbilstoša diagnoze: ne-Hodžkina limfoma (NHL)


2. Indikācijas: pieaugušu pacientu ar rituksimaba recidivējošu vai refraktāru CD20+ folikulāru B-šūnu ne-Hodžkina limfomas ārstēšana

3. Kontrindikācijas

a. Tīra itrija-90 hlorīda ievadīšana pacientam
b. Paaugstināta jutība pret ibritumomaba tiuksetānu
c. Paaugstināta jutība pret itrija-90 hlorīdu
d. Paaugstināta jutība pret citiem proteīniem, kas iegūti no pelēm
e. Paaugstināta jutība pret kādu/kādām no palīgvielām, ko satur RTI MT izmantotie preparāti
f. Grūtniecība/zīdīšana vai aizdomas par grūtniecību, vai gadījumi, kad nevar izslēgt grūtniecību
g. Visas citas kontrindikācijas, kas tiek norādītas konrētajā gadījumā MT izmantojamo preparātu zāļu aprakstos.

4. Brīdinājumi

a.RFP (radiofarmaceitisko preparātu) Zevalin®/90Y nedrīkst ievadīt pacientam, kam var rasties dzīvībai bīstamas hematoloģiskas toksicitātes pazīmes:

i. Pacientiem, kam varāk nekā 25% kaulu smadzeņu ir infiltrētas ar limfomas šūnām
ii. Pacientiem, kas iepriekš sāņēmuši ārēju staru terapiju, kas aptver vairāk nekā 25% aktīvo kaulu smadzeņu
iii. Pacientiem, kuriem trombocītu skaits ir <100 000/mm3 vai arī neitrofilu skaits ir <1500/mm3
iv. Pacientiem, kam iepriekš veikta kaulu smadzeņu transplantācija vai cilmes šūnu transplantācija

b. Bērniem un pusaudžiem, kas jaunaki par 18 gadiem.
c. Visi citi brīdinājumi, kas tiek norādīti konrētajā gadījumā MT izmantojamo preparātu zāļu aprakstos.

III Medicīniskās tehnoloģijas pielietošanas drošības noteikumi

  1. 1. Radiofarmaceitiskas vielas drīkst izmantot tikai kvalificēti speciālisti, kam ir atbilstoša valsts institūciju atļauja lietot un rīkoties ar radionuklīdiem.
    2. Šo radiofarmaceitisko preparātu drīkst saņemt, lietot un ievadīt tikai īpaši pilnvarotas personas tam speciāli paredzētā vietā.
    3. Tā saņemšana, uzglabāšana, lietošana, pārvietošana un iznīcināšana tiek regulēta ar Latvijas atbildīgo institūciju noteikumiem un/vai atbilstošām atļaujām.
    4. Radiofarmaceitiskus preparātus lietotājam jāsagatavo atbilstoši gan radiācijas drošībai, gan farmaceitiskās kvalitātes prasībām. Jāievēro atbilstoši sterilitātes pasākumi, kas atbilst zāļu Labas ražošanas prakses prasībām.
    5. Infūzijas jāievada stingrā pieredzējuša ārsta uzraudzībā ar tiešā tuvumā pieejamām pilna apjoma atdzīvināšanas iekārtām.
    6. Medicīnas iestādē, kur tiek izmantots Ytracis®, jābūt pieejamiem sekojošiem medikamentiem: Ca-DTPA (trinātrija kalcija dietilēntriaminpentaacetāts) vai Ca-EDTA (kalcija dinātrijaetilēndiamintetraacetāts. Šos medikamentus pielieto gadījumā, ja ir izraisīta pārdozēšana ar itriju-90.

IV Medicīniskās tehnoloģijas procedūras apraksts. MT lietošanas instrukcija

A.Pielietojot RIT MT, izmantojot RFP (Zevalin® savienots ar Ytracis®), jāievēro ārstēšanas shēma, saskaņā ar kuru pirms RFP pielietošanas pacientam ievada divas rituksimaba devas infūzijas veidā:

Ārstēšanas shēma paredz :

§ 1. diena: intravenoza rituksimaba infūzija 250 mg/m2. Skatīt attiecīgā preparāta zāļu aprakstu, lietošanas instrukciju, indikācijas, kontrindikācijas, brīdinājumus, piesardzības pasākumus, ieteikumus u.c.
§ 8. (7., 8., 9.)diena:

· intravenoza rituksimaba infūzija 250 mg/mg2 neilgi pirms (4 stundas) Zevalin® , kas iezīmēts ar itriju-90, ievadīšanas. Skatīt attiecīgā preparāta zāļu aprakstu, lietošanas instrukciju, indikācijas, kontrindikācijas, brīdinājumus, piesardzības pasākumus, ieteikumus u.c.
· Zevalin®, kas konjugēts ar itriju-90, infūzija 10 minūšu laikā, nepārsniedzot maksimālo devu 1200 MBq

B.Zevalin® savienošana ar Ytracis®), kā rezultātā iegūst radiofarmaceitisku preparātu:

Priekšnoteikumi:

§ Nepieciešams Devu kalibrators, kas ir iepriekš kalibrēts darbam ar itriju-90 noteiktos ģeometrisko apstākļos.
§ Zevalin® cold kit (auksto komplektu) stundu pirms procedūras jāizņem no ledusskapja sasilšanai istabas temperatūrā.
§ Nepieciešams sagatavot darba protokolu, kas sastāv no trīs daļām: aprēķina, iezīmēšanas un kvalitātes pārbaudes daļas. Protokolā tiks fiksēti mērījumi un aprēķini.
§ Protokolā attiecīgās ailītēs jāieraksta pacienta vārdu, uzvārdu, datumu, Zevalin® komplekata sērijas numuru, itrija-90 preparāta sērijas numuru.
§ Atskaites aktivitāte ievadāmās devas aprēķinam ir 1480 MBq

 

  1. 1. Aprēķinu gaita un to ierakstīšana protokolā (aprēķinu veic katram pacientam, katrai ievadīšanas reizei )
    1.  
      1. a. Fiksē itrija-90 volumisko (tilpuma) aktivitāti____ MBq/ml. Skatīt itrija-90 pavadzīmi.
      2. b. Fiksē itrija-90 kopējo tilpumu_____ml, kas ir flakonā.
      3. c. Fiksē itrija-90 kopējo aktivitāti (sākotnējā aktivitāte)_____MBq flakonā kalibrācijas brīdī (skatīt pavadzīmi).
      4. d. Protokolā ieraksta kalibrācijas datumu un laiku CEL (CEL-centrāleiropas laiks).
      5. e. Protokolā ieraksta Zevalin® iezīmēšanas datumu un laiku, vietējo laiku, CEL.
      6. f. Laiks starp kalibrāciju un Zevalin® iezīmēšanu________stundas.
      7. g. Protokolā ieraksta pussabrukšanas faktoru.
      8. h. Itrija-90 aprēķinātā aktivitāte______MBq Zevalin® iezīmēšanas brīdī (sākotnējā aktivitāte x pussabrukšanas faktors).
      9. i. Devu kalibratorā mēra itrija-90 preparāta aktivitāti. Fiksē kalibratorā izmērītā itrija-90 aktivitāti________MBq Zevalin® iezīmēšanas brīdī.
      10. j. Pārliecinās vai izmērītā aktivitāte atbilst aprēķinātai aktivitātei.
      11. k. Aprēķina itrija-90 tilpumu, kas satur 1480 MBq aktivitāti, kas nepieciešama iezīmēšanas brīdī (1480 MBq:mērījuma faktiskā aktivitāte) X tilpums, kas norādīts pavadzīmē.http://vec.gov.lv/cms/?ctrl=content&sid=234
      12. l. Pirms iezīmēšanas pārbauda aktivitāti, kas ir 1ml šļircē
      13. m. Aprēķina nātrija acetāta tilpumu 50 mM, kas jāievada reakcijas flakonā =itrija-90 tilpums(ar 1480 MBq)x 1,2= ____ml nātrija acetāta
      14. n. Aprēķina buferšķīduma tilpumu, kas jāievada reakcijas flakonā; 10 ml – kopējais Zevalin® reakcijas sastāvdaļu tilpums___ml =_____ml buferšķīduma.
      15. o. Aprēķina kopējo Zevalin® reakcijas sastāvdaļu tilpumu līdz 10 ml i.
        1. i. Pirmais solis> natrija acetāts ml + itrija-90 hlorīds + 1,30 ml ibritumomab tiuksetāna šķīdums= A__ml. ii.
        2. ii. Otrais solis>10 ml kopējais reakcijas tilpums- ml (A tilpums)= ml buferšķīduma
  2. 2. Iezīmēšanas procedūra (ilgst apmēram 30-45 minūtes)
    1.  
      1. a. Aseptiskos apstākļos
        1. i. 1ml šļircē (insulīna šļircē) ievelk aprēķināto nātrija acetāta šķīdumu
        2. ii. 2ml šļircē (adatas diam. 0,9-1,1mm) ievelk 1,3 ml ibritumomaba tiuksetāna
        3. iii. 10 ml šļircē (adatas diam. 0,9-1,1 mm, garums 40 mm) ievelk aprēķināto buferšķīduma tilpumu.
      2. b. Ievada nātrija acetāta šīdumu reakcijas flakonā. Nedaudz pagroza flakonu, lai flakona iekšējā virsma pilnīgi pārklātos ar šķīdumu.
      3. c. Izmantojot 1 ml šļirci, kas ievietota speciālā 1ml šļirces organiskā stikla beta starojuma aizsardzības ietvarā, ievelk itrija-90 šķīduma daudzumu, kas satur 1480 MBq aktivitāti (aprēķinātais tilpums; skatīt iepriekšējo sadaļu). Velkot itrija-90 preparātu, flakonu nepagriezt ar dibenu uz augšu. Uzmanību! Pārāk ilgs itrija-90 kontakts ar metāla adatu nav vēlams; tas var ietekmēt iezīmēšanas kvalitāti.
      4. d. Devu kalibratorā, izmēra itrija-90, kas ir 1 ml šļircē, aktivitāti, izmanto atbilstošu kalibrācijas faktoru. _____MBq.
      5. e. Ievada itriju-90 reakcijas flakonā. Pagroza flakonu, kurš ievietots reakcijas flakona aizsardzības ierīcē (svina stikls ar organiskā stikla ietvaru), lai nodrošinātu reakcijas flakona iekšējās virsmas pārklāšanos ar šķīdumu. Reakcijas flakonu nekratīt.
      6. f. Uzmanīgi ievada ibritumomaba tiuksetāna šķīdumu reakcijas flakonā, izvairoties no šķīduma saputošanas. Vēlreiz viegli pagroza reakcijas flakonu, lai flakona iekšējā virsma pārklātos ar šķīdumu. Reakcijas flakonu nekratīt. Uzstāda hronometru uz 5 min. uz atpakaļēju skaitīšanu.
      7. g. Startē hronometru un veic šķīduma inkubāciju, piecas minūtes telpas temperatūrā.
      8. h. Pēc piecām minūtēm reakcijas flakonā pievieno aprēķināto buferšķīduma tilpumu, lai pārtrauktu reakciju. Aktivitāte 10 ml reakcijas flakonā___MBq 10 mililitros.
  3. 3. Aktivitātes, kas jāievada pacientam, aprēķins.
    1.  
      1. a. Aprēķina "izrakstīto" aktivitāti pacientam
        1. i. 14,8 MBq x _____kg = _______MBq
        2. ii. 11,1 MBq x _____kg = _______MBq
      2. b. Aprēķina aktivitātes tilpumu, kas "izrakstīta" pacientam
        1. i. "izrakstītā" aktivitāte___MBq : reakcijas flakona aktivitāte___MBq x 10 ml = ______ml (tilpums, kas satur "izrakstīto" aktivitāti un ir ievadāms pacientam)
      3. c. Aprēķināto tilpumu, izmantojot 10 ml šļirces organiskā stikla beta starojuma aizsardzības ietvaru, ievelk 10 ml šļircē. Pacienta devas ievilkšanu rekomendē veikt tieši pirms RFP ievadīšanas. Ja tas nav iespējams, aprēķinot ievelkamo tilpumu izmanto pussabrukšanas tabulu.
  4. 4. Kvalitātes pārbaude (radioķīmiskā tīrība; QC-angļu val.)
    1.  
      1. a. Sagatavo laboratorisko aprīkojumu radioķīmiskās tīrības pārbaudei (skatīt iepriekš).
      2. b. Sagatavo tetstrēmeles. Sagriezt nepieciešamos izmēros 0,5x6,5 cm. Uzvilkt trīs attāluma atzīmes: 1,4 cm līnija-piliena novietošanas vieta, 3,5 cm griezšanas līnija, 5,0 cm-šķīduma migrācijas beigu atzīme. Teststrēmeles 1. daļa (TST 1) ir tās sākums līdz 3,5 cm griezšanas līnijai. Teststrēmeles 2. daļa (TST 2) ir pēc 3,5 cm griezšanas līnijas līdz tās otram galam. Var izmantot gatavus hromatogrāfijas komplektus, kuros visas teststrēmeles ir sagatavotas darbam ar iezīmētu Zevalin® (piemēram, no Biodex Inc./USA).
      3. c. Ievada attīstīšanas flakonos 0,9% NaCl šķīdumu līdz apm. 0,8cm līmenim tā, lai šķīduma līmenis nepieskartos 1,4 cm līnijai (piliena novietošanas vieta).
      4. d. Izmantojot 1ml insulīna šļirci ar mazu adatu (25-26G), novieto ļoti mazu iezīmēta Zevalin® pilienu uz teststrēmeles 1,4 cm līnijas (piliena novietošanas vieta).
      5. e. Ievieto teststrēmeles attīstīšanas flakonos un ļauj šķīdumam migrēt līdz brīdim, kad tiek pārsniegta 5,4 cm atzīme.
      6. f. Izņem teststrēmeles no attīstīšanas flakoniem un ļauj tiem nožūt.
      7. g. Pārgriež teststrēmeles uz pusēm 3,5 cm līnijas vietā. Atšķirīgi marķējiet teststrēmeļu sākumu un beigas.
      8. h. Izmēra fona starojumu.
      9. i. Ievieto marķētās teststrēmeles marķētos scintilācijas stobriņos. Izmantojot jonizējošā starojuma skaitītāju vai gamma skatītāju katram stobriņam mēra impulsu skaitu vienā minūtē (ISM/CPM angl.).
      10. j. Pieraksta rezultātus un aprēķina radioinkorporācijas procentu-radioķīmisko tīrību (RCP-radiochemical purity)- katram teststrēmeļu komplektam
        1. i. TST 1 ISM/TST 1 IMS 1+ TST 2 ISM x 100%
      11. k. Aprēķina vidējo radioķīmisko tīrību. Vidējā radioķīmiskā tīrība nedrīkst būt mazāk kā 95%. Ja tā ir mazāka, tad RFP nedrīkst ievadīt.
  5. 5. RFP ievadīšana pacientam
    1.  
      1. a. Pacients pēc rituksimaba ievadīšanas atrodas guļus stāvoklī ar pievienotu venozo sistēmu fizioloģiskam šķīdumam.
      2. b. Paralēli fizioloģiskā šķīduma izfūzijai pacientam jāievada aprēķinātā RFP aktivitātes deva. Devas ievadīšanai jālieto 10 ml šļirces organiskā stikla beta starojuma aizsardzības ietvaru. RFP ievada ar ātrumu 1ml/min.
      3. c. Pēc RFP ievadīšanas dažas minūtes turpina ievadīt fizioloģisko šķīdumu. Pēc procedūras pacients atgriežas savā palātā vai mājās.

V Medicīniskās tehnoloģijas nodrošināšanai nepieciešamie resursi

1. Personāls:

a. Sertificēts hematologs; veic pacienta sagatavošanu un uzraudzību.
b. Sertificēts radiologs, kas apguvis apmācības programmu un iemaņas MT pielietošanā un ieguvis atbiltošu sertifikātu.
c. Sertificēta radiologa māsa-asistents, kas apguvusi apmācības programmu un iemaņas MT pielietošanā un ieguvusi atbiltošu sertifikātu.
d. Medicīnas fiziķis darbam ar devu kalibratoru.

2. Medicīniskās tehnoloģijas pielietošanā izmantotās ierīces un zāles

Zāles.

1. Visi izmantotie preparāti (zāles) ir centrāli reģistrēti EMEA (Eiropas Zāļu aģentūrā).

2. Zevalin® (ibritumomaba tiuksetāns)- B limfocītu CD20 antigēna specifiskā monoklonālā antiviela. Selektīvi saistās ar CD20 antigēnu, kas atrodas uz B limfocītu virsmas. Kalpo kā radioaktīvā izotopa nesējs. Zevalin® ir pieejams kā komplekts (kits)Zevalin® cold kit.

Komplekts satur:

§ 1X2 ml (3,2mg) ibritumomaba tiuksetāna (flakonam zils vāciņš)

§ 1X2 ml nātrija acetāta (flakonam zaļš vāciņš)

§ 1X2 ml bufera šķīduma (flakonam sarkans vāciņš)

§ 1X10 ml tukšu reakcijas flakonu

3. Ytracis® (itrija (90Y) hlorīds)-jonizējošā starojuma avots. Piesaistīts monoklonālai antivielai Zevalin®

§ 1ml sterils šķīdums satur 1,850 GBq aktivitāti, plkst. 1200 pēc Centrāleiropas laika kalibrācijas dienā. Kopējā aktivitāte flakonā 0,925-3,700 GBq

4. Rituksimabs- B limfocītu CD20 antigēna specifiskā monoklonālā antiviela. Sagatavo B limfocītus Zevalin® iedarbībai. Skatīt attiecīgā preparāta aprakstu.

3. Nepieciešamās ierīces

  1. 1.Devu kalibrators.
  2. 2.Jonizējošā starojuma skaitītājs/impulsu skaitītājs,gamma skaitītājs (Well counter/akas detektors) QC (radioķīmiskās tīrības) noteikšanai.
  3. 3.Laboratoriskais aprīkojums radioķīmiskās tīrības pārbaudei:
    1. a. Teststrēmeles, ITLC (instant thin layer chromotography-tūlītēja plānslāņa hromatogrāfija) sloksnītes (3 gab)0,5 x 6,5 cm vai gatavi hromatogrāfijas komplekti iezīmēta Zevalin® radioķīmiskās tīrības pārbaudei.
    2. b. Attīstīšanas flakoni (3 gab.)
    3. c. Marķēti scintilācijas stobriņi (6 gab.)
    4. d. 1 ml "insulīna" šļirce
    5. e. Šķēres
    6. f. Pincete
    7. g. Papīra dvieļi
    8. h. Mobilā fāze: 9mg /ml nātrija hlorīda šķīdums 50ml.
  4. 4.Personāla radiācijas aizsardzības ierīces (beta starojumam):
    1. i. 1 ml šļirces organiskā stikla beta starojuma aizsardzības ietvars
    2. j. 10 ml šļirces organiskā stikla beta starojuma aizsardzības ietvars
    3. k. 10 ml reakcijas flakona organiskā stikla beta starojuma aizsardzības ietvars
    4. l. Reakcijas flakona aizsardzības ierīce (svina stikla trauks, kurā ievieto 10 ml reakcijas flakona organiskā stikla ietvaru)
  5. 5.Svina aizsardzības ekrāns
  6. 6.Šļirces:
    1. m. 5X1ml šļirces
    2. n. 5x2ml šļirces
    3. o. 5x10ml šļirces
  7. 7.Adatas
    1. p. 5x0,6-0,7x40 mm adatas nātrija acetāta un itrija-90 šķīdumam
    2. r. 5x0,9-1,1x40 mm adatas ibritumomaba tiuksetāna un bufera šķīdumam
    3. s. 5x0,9-1,1x50-60 mm adatas iezīmētam Zevalin® pēc iezīmēšanas procedūras
  8. 8.Gumijas cimdi, priekšauts, papīra dvieļi.

4. MT lietošanai nepieciešamās telpas un šo telpu tehniskais aprīkojums

  1. 1.RFP gatavošanas telpa:
    1. Manipulāciju galds
    2. Svina aizsargekrāns
    3. Divi konteineri radioaktīviem atkritumiem
    4. Medicīnas ierīču skapisIzlietne
    5. Dabīgais un mākslīgais apgaismojums
    6. Divi krēsli
  2. 2.Palīgtelpas:
    1. Ledusskapis Zevalin® aukstā komplekta uzglabāšanai +2O +80 C grādu robežās
    2. Termometrs temperatūras monitorēšanai
    3. Seifs radioaktīvo preparātu glabāšanai.
  3. 3.Pacienta palāta RFP ievadīšanai.

5. RFP ievadīšanas palātas tiešā tuvumā jābūt pieejamām pilna apjoma atdzīvināšanas iekārtām.